趙家軍教授團(tuán)隊(duì)在國際權(quán)威期刊 Nature Metabolism 發(fā)表重要成果
日前，我院的趙家軍教授團(tuán)隊(duì)在國際代謝領(lǐng)域頂級(jí)期刊《Nature Metabolism》上發(fā)表了題為“Upregulation of WDR6 Drives Hepatic de novo Lipogenesis in Insulin Resistance in Mice”的文章,，揭示了在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，WDR6介導(dǎo)胰島素促進(jìn)肝臟脂質(zhì)合成的新機(jī)制,，并篩選和轉(zhuǎn)化了一個(gè)天然小分子化合物,。該化合物可靶向WDR6，抑制其介導(dǎo)的肝臟脂質(zhì)合成,，為預(yù)防和治療NAFLD提供了新的潛在治療靶點(diǎn)和策略,。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全世界最常見的慢性肝病，肥胖和胰島素抵抗(IR)是其發(fā)生的重要原因,。流行病學(xué)顯示,，中國NAFLD患病率約29.88%，病人數(shù)量超過2億,，人口老齡化相關(guān)的肝臟死亡率和晚期肝病將在2030年增長1倍,。然而，NAFLD的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜。胰島素在肝臟中的生理功能是抑制糖異生和促進(jìn)脂合成,。在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下,，胰島素信號(hào)通路受損，糖異生不再被抑制,，但肝脂沉積卻能繼續(xù)增加導(dǎo)致脂肪肝,。這一矛盾現(xiàn)象的調(diào)控機(jī)制至今仍未被完全解釋，長期困擾臨床,。因此,，揭示胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下肝臟脂質(zhì)持續(xù)增加的分子機(jī)制，將為NAFLD的預(yù)防和治療提供了新的潛在干預(yù)靶點(diǎn)和治療策略,。
趙家軍教授團(tuán)隊(duì)長期圍繞脂質(zhì)代謝紊亂與內(nèi)分泌代謝疾病的關(guān)系進(jìn)行研究,。在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的調(diào)控代謝的蛋白質(zhì)分子——WDR6,，其表達(dá)水平在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下與肝脂含量呈正相關(guān),。肝臟缺失WDR6顯著減少胰島素抵抗導(dǎo)致的肝脂沉積。通過轉(zhuǎn)錄組學(xué),、定量磷酸化組學(xué)等多組學(xué)聯(lián)合分析,，鑒定到一個(gè)WDR6的結(jié)合蛋白——磷酸酶PP1β催化亞基(PPP1CB)及其新的功能磷酸化位點(diǎn)Thr316。在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下,，WDR6降低PPP1CB-Thr316磷酸化,，介導(dǎo)胰島素促進(jìn)肝臟合成新的脂肪酸，導(dǎo)致甘油三酯含量增加,，肝脂沉積,。
更具有科學(xué)價(jià)值的是，研究人員從中藥中篩選并鑒定了抑制WDR6與PPP1CB結(jié)合的天然小分子,，可以有效改善胰島素抵抗引起的肝脂沉積并緩解疾病進(jìn)展,，并將其進(jìn)行了轉(zhuǎn)化，為NAFLD的預(yù)防和治療提供了新的潛在干預(yù)靶點(diǎn)和策略,。
該研究得到國家自然科學(xué)基金委員會(huì)重大研究計(jì)劃支持,。
(內(nèi)分泌代謝病科)
