趙家軍教授團(tuán)隊(duì)在《Cell Metabolism》發(fā)表綜述文章 解讀“肝臟選擇性胰島素抵抗”
近日,，我院趙家軍教授團(tuán)隊(duì)在Cell旗下代謝領(lǐng)域國(guó)際頂級(jí)期刊《Cell Metabolism》(IF:29)發(fā)表題為《Hepatic Selective Insulin Resistance at the Intersection of Insulin Signaling and Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease》的綜述文章,，全面梳理了圍繞肝臟胰島素抵抗的不同學(xué)術(shù)觀點(diǎn),。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是最常見的慢性肝病之一,，是包括肥胖,、糖尿病,、心血管疾病等眾多代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素。伴隨著對(duì)疾病潛在機(jī)制的了解,，最近,，NAFLD這個(gè)術(shù)語(yǔ)被重新定義為代謝相關(guān)脂肪性肝病(MASLD)，凸顯了該疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素眾多,，致病機(jī)制復(fù)雜,。世界眾多學(xué)者、藥物研發(fā)機(jī)構(gòu),、企業(yè)等投入了大量精力和資金對(duì)此開展研究,，但目前尚無針對(duì)緩解肝臟脂質(zhì)沉積的有效藥物靶點(diǎn)。清晰了解肝臟內(nèi)從“正?！钡健凹膊 钡奈⒂^變化,，是解決上述問題的關(guān)鍵“鑰匙”。
胰島素抵抗是MASLD的常見危險(xiǎn)因素。生理狀態(tài)下,，胰島素在肝臟的功能是抑制肝臟糖輸出,，增加肝臟脂肪酸合成。在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下,，胰島素抑制糖異生,，促進(jìn)糖原合成的能力受損，導(dǎo)致肝糖輸出升高,，但肝臟脂質(zhì)合成卻沒有降低,，脂質(zhì)沉積水平反而伴隨胰島素水平而增加。該論文從臨床胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下胰島素對(duì)肝臟糖,、脂代謝具有“選擇性”的矛盾現(xiàn)象入手,，圍繞“胰島素是否仍然存在上調(diào)脂肪酸合成的能力”這個(gè)學(xué)界仍存在爭(zhēng)議的科學(xué)問題，進(jìn)行了全面的梳理,。
該文基于近三十年相關(guān)研究觀點(diǎn)以及相關(guān)證據(jù),，將胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，肝脂升高的機(jī)制總結(jié)為三種觀點(diǎn)：一,，胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下,，胰島素調(diào)節(jié)肝臟糖代謝的能力受損，但是其調(diào)節(jié)肝臟脂肪酸合成的能力并未受到明顯損傷,。系列報(bào)道發(fā)現(xiàn)肝臟胰島素信號(hào)通路關(guān)鍵分子(INSR/IRS/AKT等)的缺失能夠抑制胰島素促進(jìn)肝臟脂肪酸合成的能力,，近期亦發(fā)現(xiàn)了能夠在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下介導(dǎo)胰島素調(diào)節(jié)肝脂代謝的新分子(CREBZF、WDR6等),。二,，同胰島素調(diào)節(jié)肝糖代謝相似，胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下胰島素對(duì)肝臟脂質(zhì)合成的驅(qū)動(dòng)能力下降,，但是由于肝糖輸出增加，可以作為底物來驅(qū)動(dòng)肝臟脂質(zhì)合成,，繼發(fā)表現(xiàn)為肝脂增加,。三，胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下,，肝臟外因素對(duì)肝脂沉積起到重要影響,，包括脂肪組織脂解水平升高，骨骼肌糖攝取能力下降造成的葡萄糖,、游離脂肪酸,、甘油等水平的升高，進(jìn)而促進(jìn)肝臟糖異生以及肝臟脂質(zhì)合成,。
基于以上觀點(diǎn)的爭(zhēng)論,，該文也對(duì)今后的研究方向提出了建議。一，闡明肝臟糖-脂代謝途徑的對(duì)話機(jī)制,；二,，探索胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下胰島素信號(hào)通路以及調(diào)節(jié)肝臟脂肪酸合成的可能的新途徑；三,，明確胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下肝臟與其他代謝器官的互作機(jī)制,。基于胰島素調(diào)節(jié)肝臟脂代謝的直接和/或間接通路,，可以為臨床上改善肝臟脂質(zhì)沉積提供理論證據(jù)和潛在治療靶點(diǎn),。
省立醫(yī)院為文章第一和通訊作者單位，薄濤為文章獨(dú)立第一作者,，趙家軍為末位通訊作者,。本研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金,、山東省“泰山學(xué)者”專項(xiàng)基金及山東第一醫(yī)科大學(xué)學(xué)術(shù)提升計(jì)劃支持,。
(教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)
