趙家軍教授團隊在《Cell Metabolism》發(fā)表綜述文章 解讀“肝臟選擇性胰島素抵抗”
近日，我院趙家軍教授團隊在Cell旗下代謝領(lǐng)域國際頂級期刊《Cell Metabolism》(IF:29)發(fā)表題為《Hepatic Selective Insulin Resistance at the Intersection of Insulin Signaling and Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease》的綜述文章，全面梳理了圍繞肝臟胰島素抵抗的不同學(xué)術(shù)觀點。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是最常見的慢性肝病之一，是包括肥胖、糖尿病、心血管疾病等眾多代謝性疾病的風(fēng)險因素。伴隨著對疾病潛在機制的了解，最近，NAFLD這個術(shù)語被重新定義為代謝相關(guān)脂肪性肝病(MASLD)，凸顯了該疾病的風(fēng)險因素眾多，致病機制復(fù)雜。世界眾多學(xué)者、藥物研發(fā)機構(gòu)、企業(yè)等投入了大量精力和資金對此開展研究，但目前尚無針對緩解肝臟脂質(zhì)沉積的有效藥物靶點。清晰了解肝臟內(nèi)從“正常”到“疾病”的微觀變化，是解決上述問題的關(guān)鍵“鑰匙”。
胰島素抵抗是MASLD的常見危險因素。生理狀態(tài)下，胰島素在肝臟的功能是抑制肝臟糖輸出，增加肝臟脂肪酸合成。在胰島素抵抗狀態(tài)下，胰島素抑制糖異生，促進糖原合成的能力受損，導(dǎo)致肝糖輸出升高，但肝臟脂質(zhì)合成卻沒有降低，脂質(zhì)沉積水平反而伴隨胰島素水平而增加。該論文從臨床胰島素抵抗狀態(tài)下胰島素對肝臟糖、脂代謝具有“選擇性”的矛盾現(xiàn)象入手，圍繞“胰島素是否仍然存在上調(diào)脂肪酸合成的能力”這個學(xué)界仍存在爭議的科學(xué)問題，進行了全面的梳理。
該文基于近三十年相關(guān)研究觀點以及相關(guān)證據(jù)，將胰島素抵抗狀態(tài)下，肝脂升高的機制總結(jié)為三種觀點：一，胰島素抵抗狀態(tài)下，胰島素調(diào)節(jié)肝臟糖代謝的能力受損，但是其調(diào)節(jié)肝臟脂肪酸合成的能力并未受到明顯損傷。系列報道發(fā)現(xiàn)肝臟胰島素信號通路關(guān)鍵分子(INSR/IRS/AKT等)的缺失能夠抑制胰島素促進肝臟脂肪酸合成的能力，近期亦發(fā)現(xiàn)了能夠在胰島素抵抗狀態(tài)下介導(dǎo)胰島素調(diào)節(jié)肝脂代謝的新分子(CREBZF、WDR6等)。二，同胰島素調(diào)節(jié)肝糖代謝相似，胰島素抵抗狀態(tài)下胰島素對肝臟脂質(zhì)合成的驅(qū)動能力下降，但是由于肝糖輸出增加，可以作為底物來驅(qū)動肝臟脂質(zhì)合成，繼發(fā)表現(xiàn)為肝脂增加。三，胰島素抵抗狀態(tài)下，肝臟外因素對肝脂沉積起到重要影響，包括脂肪組織脂解水平升高，骨骼肌糖攝取能力下降造成的葡萄糖、游離脂肪酸、甘油等水平的升高，進而促進肝臟糖異生以及肝臟脂質(zhì)合成。
基于以上觀點的爭論，該文也對今后的研究方向提出了建議。一，闡明肝臟糖-脂代謝途徑的對話機制；二，探索胰島素抵抗狀態(tài)下胰島素信號通路以及調(diào)節(jié)肝臟脂肪酸合成的可能的新途徑；三，明確胰島素抵抗狀態(tài)下肝臟與其他代謝器官的互作機制。基于胰島素調(diào)節(jié)肝臟脂代謝的直接和/或間接通路，可以為臨床上改善肝臟脂質(zhì)沉積提供理論證據(jù)和潛在治療靶點。
省立醫(yī)院為文章第一和通訊作者單位，薄濤為文章獨立第一作者，趙家軍為末位通訊作者。本研究得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、山東省“泰山學(xué)者”專項基金及山東第一醫(yī)科大學(xué)學(xué)術(shù)提升計劃支持。
(教育部重點實驗室)
